Научные сотрудники Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского федерального университета с помощью комплекса экспериментальных и вычислительных методов исследуют процессы фибриллообразования белков, лежащие в основе неизлечимых нейродегенеративных заболеваний, а также возможность замедлить такие процессы с помощью различных химических воздействий.

Ведущий научный сотрудник НИЛ Молекулярные основы амилоидообразования и антиамилоидной активности Игорь Седов и старший научный сотрудник НИЛ Тимур Магсумов разработали методику компьютерного молекулярного моделирования белков и пептидов, участвующих в таких процессах. Их особенностью является отсутствие определенной трехмерной структуры, вместо которой молекула постоянно меняет свое пространственное строение, что создает огромные сложности в ее изучении. Компьютерная модель изменений поведения белка под влиянием других молекул дает возможность поиска эффективных ингибиторов фибриллообразования – потенциальных терапевтических агентов.

«В рамках программы стратегического академического лидерства "Приоритет–2030" нами изучаются белки и пептиды, то есть менее крупные молекулы, состоящие из аминокислот, которые способны самопроизвольно образовывать нерастворимые агрегаты, называемые амилоидными фибриллами. Такие агрегаты образуются и в человеческом организме, причем они связаны с рядом смертельных, неизлечимых заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера», – рассказал Игорь Седов.

Он также добавил, что патогенные белки часто не имеют упорядоченной пространственной структуры, что позволяет им легко взаимодействовать с другими белками и агрегировать. В таком случае они существуют в виде огромного множества структур, которые непрерывно, за очень короткие промежутки времени переходят друг в друга. В отдельные моменты времени они могут выглядеть как упорядоченные структуры обычных белков, состоять из спиралей или содержать зигзагообразно уложенные вытянутые цепочки, которые называются бета-листами.

«Подобные белки называют неструктурированными, то есть внутренне неупорядоченными. Такое поведение чрезвычайно затрудняет как экспериментальное исследование подобных молекул, так и их компьютерное моделирование. Также очень трудно предсказать, как такая молекула может взаимодействовать с другими, с помощью каких веществ можно повлиять на нежелательные процессы агрегации», – пояснил химик.

Учеными КФУ было проанализировано несколько возможных подходов и выбран оптимальный, позволяющий быстро охватить все наиболее часто встречающиеся структуры для модельного пептида.

Далее было изучено влияние различных веществ на такой пептид. Как отметил Игорь Седов, наблюдается достаточно общая закономерность. Вещества, стабилизирующие развернутые состояния пептида, часто способствуют замедлению его агрегации, а вот те, в присутствии которых пептид становится более компактным, сворачиваются и ускоряют образование амилоидных фибрилл.

«Важно понимать, что компьютерное моделирование всех возможных структур подобных белков или, например, всех конформаций, через которые молекула пройдет хотя бы за десятую долю секунды, находится далеко за пределами возможностей даже очень мощных компьютеров. Поэтому используются специальные методы, которые позволяют быстрее пройтись по всем структурам, не задерживаясь в энергетических минимумах. Эти методы находятся в стадии активной разработки, и далеко не всегда очевидно, какие из них и с какими параметрами позволят за ограниченное время достичь сходимости результата», – прокомментировал ученый.

Исследуемые методы, по его словам, будут применены для объяснения антиагрегационной активности ряда соединений по отношению к бета-амилоиду – белку, связанному с болезнью Альцгеймера, а также некоторым другим. Это даст возможность проводить так называемый виртуальный скрининг – массовое тестирование молекул на предмет активности по отношению к определенному белку с помощью вычислительных методов.

«Такой подход сейчас широко применяется при разработке лекарственных средств, если мишенью является классический структурированный белок с выраженным центром связывания других молекул, но не в случае неупорядоченных белков, для которых нужно учитывать целый рой структур. А они играют большую роль и в нейродегенеративных заболеваниях, и в развитии рака, и в других процессах», – резюмировал И. Седов.

Статья, посвященная исследованиям химиков Казанского федерального университета, опубликована в Journal of Physical Chemistry B – журнале 1 квартиля. Работа поддержана грантом РНФ.