Ученые Казанского федерального университета провели научное исследование, которое в перспективе способно повлиять на подходы к лечению тяжелых нейродегенеративных заболеваний. Результаты опубликованы в авторитетном журнале первого квартиля ACS Chemical Neuroscience.

Работа была выполнена при поддержке программы «Приоритет – 2030» в рамках проекта «Молекулярные основы амилоидообразования и антиамилоидной активности» под руководством Игоря Седова совместно с коллегами из Казанского института биохимии и биофизики КазНЦ РАН и Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

В фокусе внимания ученых оказался альфа-синуклеин – белок, играющий ключевую роль в развитии болезни Паркинсона. Исследование впервые показывает, что трициклические антидепрессанты – препараты, давно и широко применяемые в медицинской практике – способны напрямую взаимодействовать с этим белком и замедлять образование опасных белковых агрегатов.

В организме здорового человека альфа-синуклеин необходим для работы нейронов, однако при болезни Паркинсона и некоторых других заболеваниях он начинает формировать токсичные агрегаты – фибриллы и тельца Леви. Блокирование этого процесса является одной из возможных стратегий борьбы с недугом. Поиск потенциальных лекарств затрудняет сама природа белка-мишени: альфа-синуклеин относится к так называемым «внутренне неупорядоченным» белкам.

«Проблему можно определить как поиск новых потенциальных лигандов в патогенезе нейродегенеративных заболеваний белка синуклеина или более широко, как поиск лигандов внутренне неупорядоченных белков. Сложность в первую очередь связана с тем, что у неупорядоченных белков нет жесткой пространственной структуры и классических карманов связывания лигандов. Небольшие органические молекулы из-за этого редко обладают высоким сродством к таким белкам, и интересны любые вещества, для которых доказывается связывание. Неприменимыми оказываются и классические методы компьютерного моделирования белок-лигандных взаимодействий», – комментирует ведущий научный сотрудник Химического института им. А.М. Бутлерова КФУ И. Седов.

В ходе исследования ученые обратились к поиску активности у уже одобренных лекарств. Среди изученной серии веществ активность проявили трициклические антидепрессанты – имипрамин, амитриптилин и доксепин. В ходе экспериментов с использованием методов ЯМР-спектроскопии было доказано, что все три препарата действительно связываются с альфа-синуклеином, причем предпочтительно с его С-концевым доменом, отвечающим за агрегацию белка.

«В нашем случае есть еще один интересный момент. Так как мы работали с клинически одобренными препаратами, используемыми для лечения других заболеваний, то возможно перепрофилирование лекарственных препаратов, что является очень интересной стратегией, так как избавляет от части необходимых клинических испытаний», – отметил ведущий научный сотрудник.

Исследование скорости агрегации в присутствии антидепрессантов подтвердило выводы: превращение белка в фибриллы значительно замедлилось. Наиболее прочное связывание и эффективное ингибирование наблюдалось для имипрамина.

Для интерпретации наблюдаемых эффектов на атомном уровне использовался метод молекулярной динамики. Молекулы антидепрессантов вступают с аминокислотными остатками белка во взаимодействия различных типов, включая электростатическое притяжение к отрицательно заряженным остаткам, пи-стекинг ароматических колец и гидрофобные контакты. При этом молекулы антидепрессанта могут «облепить» С-концевой фрагмент, мешая ему соединяться с другими молекулами белка и запускать патологический процесс агрегации.

Разработанные компьютерные модели можно использовать для виртуального скрининга молекул в поиске новых средств против нейродегенеративных заболеваний из класса синуклеинопатий.

«Наши данные также позволяют по-новому взглянуть на клинические наблюдения, сделанные еще в 2012 году. Тогда было замечено, что прием трициклических антидепрессантов на ранних стадиях болезни Паркинсона по сравнению с другими типами антидепрессантов отсрочивает необходимость начала специфической терапии. Однако на молекулярном уровне этому не было дано трактовки. Возможно, сейчас мы нашли объяснение», – отметила соавтор работы, старший научный сотрудник Химического института им. Бутлерова Диляра Хайбрахманова.

При частичной или полной перепечатке материала, а также цитировании необходимо ссылаться на пресс-службу КФУ.

Присоединяйтесь к каналу КФУ в MAX.