Учеными Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского федерального университета был разработан способ получения метастабильной кристаллической формы фенилбутазона, исключающий его окисление кислородом воздуха и при этом не требующий использования инертной атмосферы. Результаты исследования опубликованы в журнале CrystEngComm.

Фенилбутазон начали применять для лечения ревматоидного артрита и подагры в 1949 году. В США позднее его исключили из медицинской практики для лечения людей, а также молочных коров, коз и т.п. Оставили разрешение только для лечения лошадей, собак, кошек.

«Мы предполагаем, что причиной такого исключения является легкость окисления этого вещества кислородом воздуха, что легко происходит в растворах и расплавах, с образованием токсичных продуктов, – говорит профессор кафедры физической химии Химического института Валерий Горбачук. – Фенилбутазон может вызывать серьезные побочные эффекты, такие как подавление выработки лейкоцитов и апластическая анемия, особенно при передозировке. Тем не менее он разрешен для лечения людей с оговорками в Великобритании. Разрешен также для этой цели в РФ и продается под другой торговой маркой. Под своим первоначальным именем продается как ветеринарный препарат в виде раствора».

Фенилбутазон является одним из самых распространенных лекарственных веществ, он продается под разными торговыми марками в качестве нестероидного противовоспалительного препарата. Отдельные производители продают фенилбутазон в виде метастабильной кристаллической формы, обеспечивающей повышенную биодоступность и, соответственно, больший фармакологический эффект при меньшей дозировке. Проблема в том, что обычные способы получения такой формы включают кристаллизацию из раствора, которая приводит к частичному окислению лекарственного вещества кислородом воздуха, что делает продукт небезопасным. Так, химиками КФУ был разработан способ получения метастабильной кристаллической формы фенилбутазона, он исключает его окисление кислородом воздуха и при этом не требует использования инертной атмосферы.

В состав научной группы, помимо Горбачука, вошли директор Химического института Марат Зиганшин, ведущий научный сотрудник лаборатории исследований органических соединений Айдар Губайдуллин, доцент кафедры физической химии Тимур Мухаметзянов, младший научный сотрудник лаборатории физико-химических исследований Мухаммет Габдулхаев, младший научный сотрудник НИЛ «Физико-химические основы создания тонких пленок на основе органических материалов» Дмитрий Болматенков, выпускница КФУ Анастасия Симдянова (ранее занимала должность лаборанта-исследователя лаборатории физико-химических исследований).

Итоги исследования ученых показывают, что фенилбутазон в растворе постепенно окисляется кислородом воздуха при комнатной температуре в течение нескольких недель.

«Для одного из продуктов этого окисления – 4-гидроксифенилбутазона – кристаллическая упаковка впервые определена в нашей работе методом рентгеноструктурного анализа. Это – достижение, поскольку вещество известно уже более полувека», – подчеркнул профессор Казанского университета.

Кроме этого, 4-гидроксифенилбутазон является метаболитом, то есть образуется в организме в ходе естественного обмена веществ. У него не выявлено канцерогенных свойств, однако то, что выделяется при окислении фенилбутазона вне живого организма, может включать и более вредные вещества.

Есть более эффективные и менее опасные аналоги. Преимуществом фенилбутазона, отметил В. Горбачук, является то, что он дешев в производстве, все его негативные побочные эффекты хорошо известны, а производителям не нужно платить лицензионные отчисления разработчикам.

«Использование метастабильного полиморфа фенилбутазона в лекарственных препаратах позволяет снизить дозировку с тем же или большим фармакологическим эффектом и, соответственно, уменьшить вредные побочные эффекты. Публикация, цитируемая в нашей статье, показывает, что метастабильный полиморф (кристаллическая форма с более рыхлой упаковкой кристаллов и большей скоростью растворения в воде) фенилбутазона используется некоторыми производителями в своих лекарственных препаратах. Вопрос состоит в том, как получить такую метастабильную кристаллическую форму из стабильной, имеющейся на рынке, без окисления. Известные способы, описанные в литературе, включают кристаллизацию из растворов, где для предотвращения окисления кислородом воздуха нужно использовать продувку инертным газом, например азотом или аргоном, предварительно очищенным от следов кислорода, что дорого. Наша разработка исключает приготовление растворов. Используются твердофазные процессы, где твердая стабильная кристаллическая форма последовательно насыщается парами двух растворителей. Первый образует сольват – кристаллическое вещество, содержащее одновременно фенилбутазон и растворитель. Пары второго растворителя вытесняют первый из сольвата с образованием метастабильной формы без продуктов окисления», – пояснил суть исследования Валерий Горбачук.

Научный коллектив уже имеет опыт в решении подобных задач. Сейчас проводятся схожие исследования для других лекарств, которые могут быть также выполнены по заказам фармацевтических предприятий.

Исследование, включая публикацию, проводилось в рамках государственного задания. Заявка на изобретение подана в апреле этого года при поддержке программы стратегического академического лидерства «Приоритет – 2030».