В журнале Cell Death Discovery (издательство Nature Publishing Group) опубликована экспериментальная статья исследователей Казанского федерального университета, выполненная совместно с лабораторией профессора Маттиаса Бауда из Университета Саутгемптона, Великобритания. Работа посвящена поиску и разработке новых химических соединений, способных восстанавливать противоопухолевую активность мутантного белка p53, утраченную в результате генетических изменений.

Белок p53 называют «молекулярным стражем генома»: он останавливает деление поврежденных клеток и запускает их апоптоз – контролируемую клеточную гибель. Однако у половины всех опухолей выявлены мутации в гене, кодирующем p53, которые лишают белок его защитной функции и позволяют клеткам бесконтрольно делиться.

Особое внимание исследователей привлекает мутация Y220C, нарушающая трехмерную структуру p53 и образующая в его молекуле гидрофобный «карман». Она встречается более чем в 100 тыс. новых случаев рака ежегодно, включая опухоли печени, молочной железы и легких, и является одной из самых распространенных структурных мутаций p53.

Используя структурно-направленный скрининг библиотеки соединений, исследователи КФУ совместно с британскими коллегами обнаружили и синтезировали три новых производных индазола (JC16, JC36, JC65). Два из них (JC16 и JC36) проявили избирательную активность в отношении опухолевых клеток с мутацией p53-Y220C: они способствовали «переключению» белка в нормальную конформацию и восстановлению экспрессии его целевых генов, отвечающих за запуск апоптоза. Этот эффект сопровождался усилением гибели опухолевых клеток, тогда как в клетках с нормальным p53 подобных изменений не наблюдалось.

«Белок p53 решает судьбу клетки: при тяжелых повреждениях ДНК он запускает самоуничтожение, не позволяя ей превратиться в опухолевую. Когда p53 мутирует, клетки теряют этот контроль. Мы ищем способы вернуть мутантным формам p53 их нормальную структуру и функцию. В нашей работе мы обнаружили новые химические каркасы, действующие как шапероноподобные соединения. Они помогают дефектному белку свернуться правильно и вновь активировать противоопухолевые гены. Такие соединения становятся отправной точкой для разработки препаратов нового поколения, направленных на избирательное восстановление функций p53», – отмечает первый автор исследования, старший научный сотрудник НИЛ «Биомедицинские технологии» КФУ Рания Хадиуллина.

Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (проект № 22-74-10076) и субсидии, выделенной Казанскому федеральному университету для выполнения государственного задания в сфере научной деятельности (Проект № FZSM-2025-0001).

«Для нас было важно показать, что небольшие изменения в химическом строении молекулы могут принципиально влиять на ее способность "переключать" мутантный белок. Наши соединения действуют мягко, без выраженных токсических эффектов и при этом селективно запускают апоптоз именно в клетках с мутацией p53-Y220C. Это открывает перспективу создания нового класса таргетных противоопухолевых препаратов, нацеленных на молекулярные причины заболевания», – прокомментировал ведущий научный сотрудник НИЛ «Биомедицинские технологии» и НИЛ «Индустриальная биофармацевтика» Института фундаментальной медицины и биологии КФУ Эмиль Булатов.

При частичной или полной перепечатке материала, а также цитировании необходимо ссылаться на пресс-службу КФУ.