Сотрудники НИЛ «Трансляционная онкология» Института фундаментальной медицины и биологии Казанского федерального университета создали трехмерные клеточные структуры – сфероиды на основе опухолевых и стромальных клеток для оценки токсичности препаратов клеточной терапии.

Клеточная CAR-T терапия – инновационный метод лечения онкологических заболеваний, основанный на применении генетически модифицированных клеток пациента, «обученных» узнавать опухоль.

Ведущий научный сотрудник НИЛ «Трансляционная онкология», доцент кафедры биохимии, биотехнологии и фармакологии ИФМиБ Регина Мифтахова объяснила, что собой представляет этот метод: 

«Процесс начинается с выделения Т-лимфоцитов, которые являются элементами иммунной системы пациента. Затем эти клетки модифицируются в лабораторных условиях для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), способного распознавать специфические молекулы на поверхности опухолевых клеток. После модификации Т-клетки размножаются в лаборатории и вводятся обратно в организм пациента, где они нацеливаются на опухолевые клетки, способствуя их уничтожению».

Применение CAR-T терапии сопряжено с риском возникновения системных побочных эффектов.

«Наиболее распространенными токсическими реакциями, связанными с этой терапией, являются синдром высвобождения цитокинов (CRS) и нейротоксичность, известная как синдром нейротоксичности, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками (ICANS). О CRS и ICANS много говорилось в период пандемии коронавирусной инфекции, когда цитокиновый шторм стал одной из основных причин развития мультиорганной недостаточности и гибели пациентов. Так же и тут, применение CAR-T препаратов может приводить к агрессивной атаке иммунной системы, что проявляется в виде лихорадки, а в дальнейшем может привести к отказу органов», – рассказала научный сотрудник НИЛ «Трансляционная онкология» Айгуль Рахматуллина.

Несмотря на активные исследования биологии Т-клеток и разработку новых препаратов CAR-T клеточной терапии, остается множество нерешенных вопросов, отмечает она. 

«Одной из ключевых проблем, усложняющих разработку более безопасных клеточных терапий, является недостаток адекватных in vitro моделей для оценки иммунной и нейротоксичности, – поясняет научный сотрудник. – В большинстве доклинических исследований в качестве клеток-мишеней для CAR-T клеток, использовались культуры опухолевых клеток. Однако токсичность является результатом взаимодействия CAR-T клеток с другими клетками организма (иммунными, стромальными и эндотелиальными), что делает невозможным оценку токсичности только на основании культуры одного типа клеток. После этого проводятся исследования на лабораторных мышах, но иммунология человека и мыши значительно отличается. В итоге основные данные о токсичности препаратов мы получаем только в ходе клинических исследований».

Ученые КФУ предположили, что клеточные системы, состоящие из нескольких типов клеток, обладают большим потенциалом в качестве моделей для оценки токсичности.

В статье, опубликованной в журнале Cells, участники исследования представили доказательства того, что мультикомпонентные опухолево-стромальные сфероиды (CSS) могут служить эффективной in vitro моделью для исследований CAR-T опосредованной токсичности.

«Наши результаты показывают, – говорит первый автор статьи А. Рахматуллина, – что CSS, содержащие клетки карциномы предстательной железы с повышенной экспрессией химерного антигенного рецептора (CAR) CD19, демонстрируют увеличенную секрецию цитокинов IL-8, MCP-1 и IP-10, ассоциированных с иммунной токсичностью, в присутствии анти-CD19 CAR-T клеток по сравнению со сфероидами, состоящими из отдельных типов клеток».

Оценка токсичности CAR-Т препаратов на этапе первичных лабораторных исследований с помощью созданной в КФУ тест-системы позволит значительно снизить затраты на их доклиническое и клиническое исследование и повысить их безопасность. 

Отметим, что научная работа проведена за счет средств субсидии, выделенной Казанскому федеральному университету для выполнения государственного задания в сфере научной деятельности (Проект № FZSM-2022-0016).